Харманлийска река води началото си от извор-чешма (755 м н.в.), разположена на шосето Асеновград – Кърджали, на 1,5 km западно от курорта „Паничково“ в Източните Родопи под името Величка. До село Боян Ботево тече на югоизток в дълбока и залесена долина. След това завива на изток и до село Малево протича в тясна и плитка долина през Хасковската хълмиста област. След Малево завива на североизток, а след село Стойково отново на изток, като заобикаля рида Хухла (североизточно разклонение на Източните Родопи) от северозапад и север в долина с десни стръмни и леви полегати склонове. Преди град Харманли образува красив пролом с дължина около 9 – 10 km. Влива се отдясно в река Марица на 73 m н.в., на 1,2 km североизточно от Харманли.